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我不是药神

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雪原莲花 发表于 2018-7-6 18:28:38 | 显示全部楼层 |阅读模式
专利不是大问题。问题在于,在中国开发仿制药,从头到尾都举步维艰。

近期热映的电影《我不是药神》,很可能是今年最有价值的中国影片。剧情改编自真实事件:徐峥饰演的保健品店主在一群癌症患者的恳求下,成了某种印度产「救命药」的总代理商,由此卷入生活和法律的漩涡中。

「救命药」需要代购,已经成了中国重病患者无奈的选择。从印度、土耳其、孟加拉、以色列购买的仿制药,正源源不断流入中国。

同一种药品,国内「正版」原研药的价格,常常是印度仿制药价格的十倍以上。新闻报道称,一家印度代购商月流水可以达到 700 万元人民币。

仿制药,为什么印度行,中国不行?很多人将此归咎于专利法和加入 WTO 导致的医药专利壁垒。

但事实上,这并非主要原因。真正的问题在于,在中国开发仿制药,从头到尾都举步维艰。
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仿制药,专利壁垒不是事

专利壁垒的确广泛存在于制药行业。比如《我不是药神》中化名「格列宁」的格列卫,是白血病人们的救命药,自诞生之日起就自带专利。

格列卫是一种直接推动了人类进步的药物。它可能是人类历史上第一种真正的「靶向药物」。

从发现靶点到 2001 年获批上市,格列卫的「出生」整整耗费了五十年,制药企业诺华投资超过 50 亿美元,直接成就了 5 位美国科学院院士,还催生了两项足以获得诺奖的重大发现。

格列卫这样的研发周期和投入,如果没有专利,估计就再也没有企业愿意生产了。所以,它的价格也非常惊人。

2015 年,瑞士产的原版格列卫,100mg * 60 片一盒定价 23500 元,根据不同的适应症,够用两周至两个月不等。在中国,由于独特的关税、定价和销售制度,它的价格更加惊人。即便是在邻国印度,原厂格列卫的价格也在一万人民币左右。

不过对印度人而言,原版药价格高昂并不十分要紧,因为印度实行了一套独特的制度来保证仿制药的生产,使得印度成为世界公认的仿制药第一大国。仿制药不是「假药」,它是「仿制」其他专利药进行研发和生产的正规药物。

提到「为什么中国仿制药不行」,很多分析就将专利壁垒当作问题的关键,搬出印度曾经长期对外国药品专利的不支持,以及对国际「药品专利强制许可」的执行力度。

所谓「药品专利强制许可」,简单来讲,就是当重大公共健康危机发生——比如说传染病、发病率高的重大疾病,而该国又没有能力生产「救命药」时,就可以通过一系列法律框架和谈判,强行取得专利。

但很少有人注意到的是,印度为仿制药提供的法律制度性支持,中国法律制度并非没有提供。

和印度一样,中国也经历过长期没有专利相关法律法规的年代,以及有专利法但几乎没有执行的年代。1985 年第一版专利法根本没有保护药品。直到 1992 年,为了入世谈判,中国出台了一系列过渡性法规。2001 年加入世贸组织后,中国才有了规范的药品专利法规。

「强制许可」也有法规支持。早在 2006 年 1 月,中国就通过了《涉及公共健康问题的专利实施强制许可办法》。2015 年,卫计委又出台了《关于印发中国癌症防治三年行动计划(2015-2017 年)的通知》.

按理说,中国可以拥有跟印度一样强大的「药品专利强制许可」谈判能力。不过,由于各方利益难以平衡,这项规定在中国《专利法》颁布 30 年以来,一次都没有被实践过。

连在 2005 年禽流感肆虐的时期,中国也没有批准广州白云山对「救命药」达菲的强制许可请求,而是通过谈判,让罗氏把达菲的生产授权给了其他两家企业。

事实上,在专利制度方面,中国的专利法和宽松的专利管理已经尽力了。就在今年,国务院还出台了「20 号意见」,放宽了专利限制,鼓励强制许可。

想要做仿制药,专利甚至可以完全不是问题——最近的十年刚好是仿制药的黄金时间,因为「专利断崖」来了。

药品专利的保护也有一定期限,一般是 6 年。2013-2020 年,全球每年专利到期品种平均超过 200 个,其中不乏明星品种。2014 年,全球有 326 个原研药的专利到期,都可以合法仿制。

因此,中国难以造出廉价的仿制药给患者使用,并不能怪到专利制度头上。虽然中国化学药品批号 95% 以上都给了仿制药,但从品类、疗效到价格,中国的仿制药都奇怪地毫无优势可言。



作者】: 徐子铭
169子客

精彩评论6

风的漂泊 发表于 2018-7-6 18:28:41 | 显示全部楼层
幸福生活不只是顶顶健康
169子客
 楼主| 雪原莲花 发表于 2018-7-6 18:30:33 | 显示全部楼层
层层掣肘的中国仿制药行业

在中国做新药难,做仿制药也难。做药难,首先就难在药企能力的不足。

为了说明这一点,首先要从制药的生产流程说起。

制药非一日之功,化工原料要经过一系列复杂的处理,这个过程中的产物叫医药中间体。最终得到的有效成分,称为原料药,也就是药品中的有效成分。有了有效成分,我们还要把它提纯,加入药品辅料,做成真正的胶囊、药片、注射剂。这是需要一整个产业链才能完成的事。

如果你要做一种仿制药,除了把「正版」研究透,还要寻找合适的中间体、原料药,以及药品辅料了。而这些东西,大多数是由全国四千余家中小型药企生产的。

中国大多数原料药和制剂药企都是中小企业,「百强」的市场集中度大概只有 50% 左右,远低于全球范围内的 80% 左右。其中,很多企业连《药品生产质量管理规范》(GMP 质量标准)和环保排污的要求都达不到。

中国原料药和制剂药企数量统计。2016 年 GMP 质量体系「实装上线」、环保严查运动之后,这些企业的数量一下锐减将近一千家。

企业规模上不去,获得融资能力和研发能力也上不去。至今中国生产和出口量最大的原料药,还是低端老四样:维生素,食品添加剂、甜味剂,抗生素。这些「大路货」占据产能,同时带来原料药生产利润低下、高端品种依赖进口的问题,形成恶性循环。

药品辅料的问题更是一言难尽。

相比于美国 FDA 要求仿制药的辅料达到和药品相同的标准,中国的药品辅料生产和使用基本上没有规范。虽然早在 2006 年中国就出台过《药用辅料生产质量管理规范》(药辅 GMP 标准),但这个标准是非强制的,疏于管理、无人监督。

药品辅料,就是淀粉、膜衣、崩解剂、黏合剂、胶囊壳等等,帮助你更好地咽药和发挥药物作用的成分。

别小瞧药品辅料的作用。一颗好的胶囊能够决定一粒药是在口腔、胃里还是肠道里准确地散开,进而直接影响仿制药的药效。一颗糟糕的胶囊则可能来自铬超标的工业明胶。


2014 年中国发生毒胶囊事件,约 9000 万粒有害胶囊流入市场。

当原料齐备,你的仿制药终于可以研发制造了。这时候你需要解决的核心难题就来了:怎么确定仿制药和原来的药物效果一样?

仿制药可不是「假药」,做仿制药和开发新药一样,都需要规范的研发、生产、审评。光把药品的「物质」照样造出来还不够,还需要保证「一致性」——药理上一样,对人体的作用也一样。

然而,就在几年前,中国仿制药的一致性评价标准还是一片混乱。

比如,要审评「一致性」,首先得确定用来参照的原版药物是什么,专业名词叫「参比制剂」。要仿制阿莫西林,就得从全世界那么多品牌的阿莫西林里选择一种,才能有标准。

中国报备参比制剂的正式制度长期缺席。即便报备了,也有可能不能获得原研药企业的支持,甚至因为原版药退市完全买不到药。国内还出现过某品种的参比制剂公布太晚,导致 43 家企业集体「抄错对象」的惨案。

因为审评制度和标准上的缺失,长期以来,国产仿制药安全而低效,参比制剂混乱、晶形和剂型随便、辅料业余、疗效无把关,除了肯定含有宣称的成分,其他一切都是不确定的。

2008 年后,中国多次抽查了当时市面上合格的国产仿制药,与原研药进行「体外溶出曲线」的对比,发现几乎所有的国产仿制药都和原研药相去甚远。

169子客
 楼主| 雪原莲花 发表于 2018-7-6 18:31:09 | 显示全部楼层
体外溶出曲线研究,可以在体外模拟人体对药物的溶解吸收情况。如果仿制药和原研药的溶出曲线差异太大,则疗效非常可疑。

好在,2013 年,中国终于出台了仿制药一致性评价制度。溶出曲线已经纳入了评价「药学一致性」的重要指标。虽然技术标准极不完整,但总归是一大进步。

但别以为这就完了,因为后面还有更棘手的「生物等效性」的检验难题。

要审评仿制药的「生物等效性」,就很可能需要通过临床试验这一大难关。

由于相关规定,中国的临床实验只能在获得批准的、数量有限、排期紧缺的「临床试验基地」进行。这些基地大多同时又是三甲医院,仿制药难以搞出科研成果,这些基地的冷淡态度也就可想而知。

而最难的还在后面:

2006 年国家药监总局局长郑筱萸因巨额受贿被执行死刑后的十年里,中国的医药审批一直谨慎行事,压量、拖期、能不批就不批。结果十年后,忽然到来的医药风口让中国的监管部门措手不及。

2015 年,中国负责药品审评的官员一共只有一百多人,需要面对一万多件新药、仿制药、医疗器械和进口药物的临床和上市申请,以及数千件补充申请和备案。

监管者的解决办法是:想方设法把你们打回去。

于是就有了 2015 年 「731 公告」中著名的积压与拖延条款,以专利期届满时间设卡,将很多已经排到了审评门口的仿制药直接赶回家:

好消息是,在不断的降积压手段之后,我们药品注册申请的积压项目,终于从 2015 年高峰时的近 22000 件,降到了 2016 年底的 8863 件,并在之后的一年中继续下降。

好了,费尽千辛万苦,你的仿制药终于通过了审评。

据估算,一个仿制药要在中国走通这个正规流程,至少需要 500 万到 1000 万人民币——这还不算各级寻租、积压拖延的成本。

由于做药难,中国的仿制药整体上并不便宜。

比如易瑞沙(吉非替尼,Iressa),由阿斯利康研发,是用于非小细胞肺癌的靶向药物。2016 年国家药品价格谈判之后,原版 250mg * 10 片/10 天量的零售价是 2358 元。

易瑞沙在中国的专利已经在 2016 年 4 月到期,随后大批国资企业开始仿制。2017 年 2 月,齐鲁药业的首仿品种「伊瑞可」获批上市,10 天量的价格是 1850 元。

如果去代购印度版的仿制易瑞沙,10 天量约合 211 元。当然,它在中国算「假药」。

用上救命药,依然不容易

如前所述,救命药即便在中国成功仿制,也很难人人买得起,一时半会指望不上。不过,中国人还有一根救命稻草:国家药品价格谈判,即由政府出面,向原产药企压低售价。

截至去年,累计谈判成功药物共有 39 种,基本上降价幅度都在「打五折」以上。

以最成功的替诺福韦(Viread)为例。这是一种由吉利德开发的乙肝一线用药,进入中国时的价格是 1500 元 300mg * 30 片(一月量)。2016 年,替诺福韦的专利有效性被几家中国企业起诉。经过几轮复杂的拉锯,法院判决替诺福韦所有专利无效,大批国产仿制药挤进战场。

同年,替诺福韦参与了国家价格谈判,直接降价 67%,变成 499 元一个月,仅略高于印度版本。

不过,国家药品价格谈判的滞后性,使印度仿制药依然具有强大竞争力——现在,国内的患者已经开始从印度、老挝和孟加拉代购副作用更小的「替诺福韦二代」TAF 了,代购价大概只有 400 元一个月。

而且,即便原版药品在国家谈判后降价了,或者有厂家真的生产出了良心价的国产仿制药,你也不一定能用得上。

这是因为,虽然中国的医保药品目录是通用的,由卫生部门确定,但医院采购、使用管理和核算报销政策是分省的,并且涉及到当地人社部门。多数一般药品只能靠药企反复公关,一个省一个省地拿下,或者拿不下。

而且,国家医保药品目录平均五年才更新一次。

虽然形势在逐渐好转,但在未来的几年中,国产平价救命药仍将是可望不可及。中国患者代购印度「假药」的困局,仍将持续下去。

不要忘了,依据检方的不起诉决定书,「药神」的原型陆勇之所以被法律宽恕,首要因素是因为其替病友代购的行为全部是无偿帮助,未收取任何额外费用,因此未被认定为销售行为。

陆勇,《我不是药神》主人公的原型,因帮助自己和其他患者代购印度仿制药,成为新闻人物。

如果病友信赖的代购者不再是陆勇这样完全无偿的完美被告人,所购药品依然被中国法律定义为「假药」,那么代购者仍必然构成刑法上的销售假药罪而身陷囹圄。

这是一部电影难以解决的问题。

169子客
 楼主| 雪原莲花 发表于 2018-7-6 18:31:57 | 显示全部楼层
延伸阅读:
中国企业家杂志:中国抗癌药市场的残酷现状
这个世界没有药神,但是每个被死神追赶的生命,都值得被救赎。

放映厅的灯亮起来,很多人脸上的眼泪还没来得及擦干。这一幕发生在7月3日晚,电影《我不是药神》的点映场,这部由文牧野执导,宁浩、徐峥共同监制的作品,原本是一部喜剧。

如陈佩斯所说,“喜剧都有一个悲剧的内核”,《我不是药神》笑里含泪。

徐峥饰演的程勇,原本只是个卖印度神油的,生意不好,生活更是一团糟,用一个时髦的词来概括,他就是一个Loser。一天,一个名叫吕受益的神秘男子,找到程勇,托他从印度代购一种药。吕受益是慢粒白血病患者,这是一种血液癌症,他要找的药是抗癌药“格列宁”。正版药“瑞士格列宁”在国内售价近4万元一瓶,普通人根本无法承受,而印度仿制药的价格只有2000元。不过,印度格列宁在中国境内禁止销售。

答应吕受益的请求,就是走私药物,是犯罪。但程勇最终还是走上了这条路,他的动机并不伟大,因为他可以5000元的价格出售药物,获得丰厚的利润。但是随着他和白血病患者的深入接触,他意识到他贩卖的不仅是药,而是很多人生的希望。

当警察开始查封“印度格列宁”后,一场关于救赎的拉锯战也在波涛暗涌中慢慢展开……

从6月30日开始,《我不是药神》开启全国点映,截至7月4日,该部电影点映票房已达1.63亿元。电影还未正式上映,就已经收获了一致的好评。

7月4日,《我不是药神》宣布,全国公映时间从7月06日8:00,直接提档到7月5日0:00。首日票房破3亿。

这是一部能和观众产生共鸣的点映,击中了社会现实问题——看病难,用药贵,很多家庭因病返贫。

令人感动的是,这部喜剧虽然有一个悲剧内核,但电影的基调并不晦暗,留给观影者的是希望。

“我们的国家在进步,在正视并解决问题”,一位观众对《中国企业家》说。

我们理解,观众所说的进步不仅在于,政府有勇气直面问题,让这样一部电影,通过审查,拿到“龙标”,获准上映。更在于政府已经开始着手解决问题。

5月,进口抗癌药零关税政策正式实施,像“瑞士格列宁”这种药,今后不仅会实现更低的市场价格,其进口速度也会加快。

这个世界没有药神,但是每个被死神追赶的生命,都值得被救赎。


169子客
 楼主| 雪原莲花 发表于 2018-7-6 18:32:42 | 显示全部楼层
程勇和陆勇

虽然电影开头特意强调了本片乃艺术创造,但人们还是很难不将它和2015年轰动全国的“陆勇案”联系在一起。

公开资料显示,陆勇是一名白血病患者,在被“天价”抗癌药和相关治疗费用掏空家底后,他发现印度有一款仿制药和原研药的药效几乎相同,但价格便宜5倍。陆勇便开始服用此药,并先后帮数千病友代购。但因该药没有在中国药监部门注册,陆勇以“销售假药罪”等罪名被捕。最终,在病友们联名写信求情后,检察机关撤回了对陆勇的起诉。

当然,相比于“陆勇案”,《我不是药神》做了较大改编:代购仿制药的主人公被设定成健康人程勇,迫于生计与数位病友及病友家属们组成了代购团体,他们包括教会牧师、迪厅舞者、杀猪场劳工等。这样使得人物形象更丰富,情感张力更强。

不过,和“陆勇案”一样,《我不是药神》展示了一场在中国抗癌药市场的残酷现状下,关于法律、人情、利益的相互博弈。

对于白血病,可能人们的感受并不深。它亦被称为“血癌”,是骨髓等处的造血干细胞发生变异后形成的一种恶性肿瘤。但提到癌症,则家喻户晓——如今的中国,已经成为癌症大国。

最新官方数据显示,2014年中国新发恶性肿瘤病例约380.4万例,这意味着平均每天超过1万人被确诊为癌症,每360人里就有一名新的癌症患者。除了发病率,中国的癌症死亡率也在呈上升态势。

然而,与严峻的癌症患者情况并不匹配的是,中国的癌症治疗现状不尽人意。

《南方都市报》曾报道,中国对于发现后的癌症治疗方法与发达国家差别不大,基本是以手术切除为主、化疗为辅,再配合基因疗法或单抗新药。无论手术切除、化疗、还是基因疗法,中国大医院的医生尤其是顶尖医生和发达国家差距不大。关键,在于药物。

对于癌症治疗相关药物,中国与发达国家的差距,也有业内人士这样形容,“中国和美国之间差了好几个日本”。

一方面,国际上抗癌新药(原研药)的研发频频取得突破。过去5年,全球总计上市了49种抗癌新药。但中国进展缓慢,直到近日才传出了好消息——多家媒体报道称,首个中国自主研发生产、面向结直肠癌患者的药物“呋喹替尼”已递交上市申请,被授予了“优先审评”资格。

另一方面,中国进口抗癌新药的审批流程很长。即使患者能够等到进口抗癌新药在国内上市,经过层层关税和增值税后,正规途径的进口抗癌药已近乎天价。而且,中国大病医保有所缺失,癌症治疗自费程度很高,一旦有家庭成员患癌,就是倾全家之力来治疗,因病致贫的案例比比皆是。
中国新药现状如此,仿制药也不容乐观。同样是仿制药大国,中国人却要去印度买,因为即使都是仿制药,药效差异也很大。印度仿制药直接仿制原研药,但中国仿制药大部分是仿制已有的仿制药。

印度仿制药发达,归功于印度政府实行了30多年专利强制许可制度,即可以忽略某些药品专利而强制进行仿制药生产。2009年印度新的专利法生效后,印度也有相对宽松的仿制药生产环境。比如,经美国FDA批准上市的药品,在印度上市时无需再做临床实验;只要印度制药厂能做出和在美国上市的药品同样的产品,经印度药物管理局测试认定两种产品成分一致后,药品就能在印度合法上市。

因此,中国的癌症患者的治疗途径基本变成了“去美国买特效专利药和去印度买低廉仿制药”。

169子客
 楼主| 雪原莲花 发表于 2018-7-6 18:32:59 | 显示全部楼层
令人意外的过审

当徐峥宣布《我不是药神》过审的消息时,一度让众人诧异。

该电影由阿里影业联合出品、淘票票联合发行。即使是接近该电影宣发工作的阿里内部人士,仍对过审消息表示不敢相信。“居然过审了,我现在都特别惊讶”,该人士对《中国企业家》说道。

的确,这部电影不仅题材敏感,人物性格也十分犀利。

在影片的开始,扮演神油店老板的徐峥因为父亲患病没钱医治,就以送香烟和礼品贿赂医务人员。影片开始不久,出现了患者聚众拉横幅抗议天价药的画面。在人物设定中,除了走私仿制药的徐峥,影片中还有一位高价卖假药的假院士。此外,该影片甚至包括了质疑医院治疗效果、打警察等桥段。

关于制作团队是否在送审过程中遇到曲折,这不得而知。有一个细节是,这部电影改过名字,原来叫《中国药神》。在接受媒体的采访中,徐峥笑称,团队是希望通过不断改名来引起观众注意。吕受益的扮演者王传君则表示,“谦虚使人进步”。但谁知道,是不是有更深的意味呢。

美国已有的同类题材过审上映对《我不是药神》也有帮助。2013年上映的《达拉斯买家俱乐部》,影片成本只有550万美元,最终收获超过3000万美元票房。该片也是根据真实事件改编,主要讲述了罗恩·伍德鲁夫被诊断出感染上艾滋病毒之后,与病魔和美国食品与药物管理局斗争的故事。

最重要的是,影片的结尾,既体现了“法之上,有酌情”,也表明了“政府在行动”。影片黑白字幕里写道:此案引起政府部门的高度重视,程勇获得减刑并提前释放。政府持续推动医疗体制改革,大批慢粒白血病人陆续得到有效救助。
受该部电影票房口碑双爆的利好刺激,参投《我不是药神》的上市公司近日股价表现良好。作为《我不是药神》的制作方,同时也是发行方,北京文化7月3日,7月4日连续两日股价连续涨停。7月5日,多次触及涨停,收盘涨8.93%,报14.52元/股。

此外,除北京文化以外,唐德影视以及光线传媒旗下的猫眼文化所投资的欢喜传媒同样参与其中,阿里影业为联合出品。唐德影视在7月4日午盘后股价涨停,报13.79元/股,光线传媒上涨1.35%。
169子客
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